Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας
Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας


Ιατρικό Τμήμα Πανεπιστημίου Θεσσαλίας

Ιατρικό ΤμήμαΠανεπιστημίου Θεσσαλίας;
   
ISSN: 1792-801X






Αναζήτηση βιβλιογραφίας

PubMed


Heal link


Scorpus














25/09/2010... 6ο Τεύχος HelMedica Άρθρο 9ο
.

Review - Αιματολογίας
Τίτλος : ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΤΩΝ ΕΠΙΠΛΟΚΩΝ ΤΟΥ ΜΥΕΛΩΜΑΤΟΣ.
 

Συγγραφείς : Βασιλική Κυριαζή*, Αιματολόγος
Αρετή Ρέγκλη*, Βιολόγος
Κωνσταντίνος Μάτσης*, Αιματολόγος

*Αιματολογικό Τμήμα, Γενικό Νοσοκομείο «ΠΑΜΜΑΚΑΡΙΣΤΟΣ», Αθήνα. Ημερομηνία υποβολής άρθρου: 3 Σεπτεμβρίου 2010


Κατεβάστε το άρθρο.
  

          Περίληψη

          Οι επιπλοκές του πολλαπλού μυελώματος οφείλονται στη νόσο καθαυτή ή στη χορηγούμενη θεραπεία. Η νεφρική ανεπάρκεια, η αναιμία, οι οστικές βλάβες, η νευροπάθεια, η ανοσοανεπάρκεια, η αιμορραγική διάθεση και οι θρομβώσεις εμφανίζονται στη διάγνωση ή στην εξέλιξη της νόσου. Η συμβατική χημειοθεραπεία και η αυτόλογη μεταμόσχευση αποτελούν τη θεραπεία εκλογής του μυελώματος και βοηθούν στη βελτίωση των περισσοτέρων οργανικών βλαβών. Η εφαρμογή πρόσθετης υποστηρικτικής ή ανακουφιστικής αγωγής (αιμοκάθαρση, πλασμαφαίρεση, ορθοπεδική αποκατάσταση, ακτινοβολία, ερυθροποιητίνη) συντελεί στη βελτίωση της κατάστασης ικανότητας των ασθενών και στη θεραπεία της υποκείμενης πλασματοκυτταρικής δυσκρασίας.

Λέξεις- Κλειδιά: πολλαπλό μυέλωμα, επιπλοκές μυελώματος, νεφρική ανεπάρκεια, αναιμία, καρκίνος, ερυθροποιητίνη, περιφερική νευροπάθεια, αιμοστατικές διαταραχές.

 

          1. Εισαγωγή

          Οι νεότεροι παράγοντες (λεναλιδομίδη, θαλιδομίδη, bortezomib) και η αυτόλογη μεταμόσχευση μυελού των οστών, έχουν βελτιώσει την επιβίωση στο πολλαπλό μυέλωμα (ΠΜ). Οι επιπλοκές της νόσου οφείλονται είτε στην υποκείμενη πλασματοκυτταρική δυσκρασία, είτε στα χορηγούμενα φαρμακευτικά σκευάσματα και περιορίζουν την ποιότητα ζωής των ασθενών και την αποτελεσματικότητα της θεραπείας. Η παρούσα ανασκόπηση συνοψίζει τα δεδομένα σχετικά με την παθογένεια και την αντιμετώπιση των συχνότερων επιπλοκών, όπως η νεφρική ανεπάρκεια, η οστική νόσος, η αναιμία, οι διαταραχές της αιμόστασης, οι νευρολογικές διαταραχές και οι λοιμώξεις.

          2. Νεφρική ανεπάρκεια

          Στη διάγνωση της νόσου το 20-25% των ασθενών έχει επίπεδα κρεατινίνης ≥ 2 mg/dL και το 50 % εμφανίζει νεφρική προσβολή στην πορεία (1,2). Τα αίτια της νεφρικής δυσλειτουργίας είναι (2):

           Νεφροπάθεια από κυλίνδρους νεφρικών αλύσεων («μυλωματικός νεφρός»)
           Νόσος εναπόθεσης ελαφρών αλύσεων και συστηματική αμυλοείδωση
          Σύνδρομο Fanconi
           Άλλα αίτια (υπερασβασταιμία, ουρολοιμώξεις, υπερουριχαιμία, φάρμακα π.χ. διφωσφονικά, μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη, αντιβιοτικά)

          Ο όρος «μυελωματικός νεφρός» αναφέρεται σε σωληναριακή βλάβη που οφείλεται στις ελαφρές αλύσεις της ανοσοσφαιρίνης (2). Ο σχηματισμός κυλίνδρων στον απώτερο νεφρώνα προκαλεί επιθηλιακή βλάβη και επιτρέπει την είσοδο των ελαφρών αλύσεων στο διάμεσο χώρο, προκαλώντας φλεγμονή και ίνωση (3). Η αντιμετώπιση περιλαμβάνει τη θεραπεία της υποκείμενης νόσου με ή χωρίς πλασμαφαίρεση. Η πλασμαφαίρεση απομακρύνει τις ελαφρές αλύσεις από την κυκλοφορία και αποκαθιστά τη νεφρική λειτουργία σε μη ολιγουρικούς ασθενείς, οι οποίοι δεν υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση (2,4).

          Η νόσος εναπόθεσης ελαφρών αλύσεων χαρακτηρίζεται από την εναπόθεση μη-ινιδώδους υλικού στο σπείραμα, που προκαλεί νεφρωσικό σύνδρομο (5). Συνήθως πρόκειται για κ ελαφρές αλύσεις που εναποτίθενται σε διάφορα όργανα, ενώ η νεφρική προσβολή μιμείται τη διαβητική νεφροπάθεια (6). Η μεταμόσχευση νεφρού, σε συνδυασμό με τη θεραπείας της υποκείμενης νόσου, ενδείκνυται σε σοβαρή νεφρική βλάβη.

          Στην αμυλοείδωση, οι ελαφρές αλύσεις σχηματίζουν ινιδώδη δομή, η οποία προσλαμβάνει τη χρώση “Congo red” και εναποτίθεται στο μεσάγγειο (7). Η θεραπεία περιλαμβάνει τη συστηματική χημειοθεραπεία ακολουθούμενη από μεγαθεραπεία και μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων (8).

          Με τη χημειοθεραπεία, την αυτόλογη μεταμόσχευση και τα υποστηρικτικά μέτρα (αιμοκάθαρση, διούρηση, πλασμαφαίρεση), η αποκατάσταση της νεφρική βλάβης ποικίλει από 20% έως 60%. Οι ασθενείς με τιμές κρετινίνης < 4 mg/dL αποκτούν φυσιολογική λειτουργία σε ποσοστό περίπου 50%, ενώ αυτό δεν ξεπερνά το 10% αν τα επίπεδα κρεατινίνης είναι > 4 mg/dL (9).

          3. Οστική νόσος

          Η προσβολή των οστών είναι μια σοβαρή επιπλοκή του ΠΜ. Περίπου το 70% των πασχόντων εμφανίζουν οστικές λυτικές βλάβες με ή χωρίς οστεοπόρωση και ένα επιπλέον ποσοστό περί το 20% έχει μόνο οστεοπενία (10). Η οστική νόσος οφείλεται στην αύξηση της οστικής απορρόφησης σε σχέση με τον οστικό σχηματισμό. Η οστεοκλαστική δραστηριότητα επάγεται από παράγοντες που απελευθερώνονται από το μικροπεριβάλλον του μυελού, όπως οι ιντερλευκίνες IL-1β και IL-6, ο παράγοντας νέκρωσης των όγκων TNF-α και από την αναστολή του συμπλέγματος RANK-RANKL από την «osteoprotogerin» (11,12).

          Στη διάγνωση, η εκτίμηση της οστικής νόσου στηρίζεται στον ακτινολογικό έλεγχο των οστών που προσβάλλονται συχνότερα, όπως το κρανίο, οι πλευρές, η σπονδυλική στήλη και τα μακρά οστά. Η μαγνητική τομογραφία (MRI) ενδείκνυται σε ασθενείς με αισθητικές ή κινητικές διαταραχές ή με άλγος στη ράχη, προς αποκλεισμό της συμπίεσης του νωτιαίου μυελού (13).

          Γενικά, η θεραπεία της οστικής νόσου περιλαμβάνει την αναλγητική αγωγή, τα διφωσφονικά, την ακτινοθεραπεία και την ορθοπεδική αντιμετώπιση.

          Τα διφωσφονικά αναστέλλουν τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των οστεοκλαστών, ενώ πιθανή θεωρείται η αντινεοπλασματική δράση (14). Σε λυτικές οστικές βλάβες ή σε συμπιεστικό κάταγμα της σπονδυλικής στήλης, λόγω οστεοπενίας, στον απεικονιστικό έλεγχο, συστήνεται η ενδοφλέβια χορήγηση παμιδρονάτης 90 mg ή ζολεδρονικού οξέος 4 mg, κάθε 3-4 εβδομάδες για 1-2 έτη (15). Τα διφωσφονικά είναι φάρμακα καλώς ανεκτά, ενώ σπανίως προκαλούν γριππώδη συνδρομή, νεφροτοξικότητα και οστεονέκρωση της γνάθου.

          Η ακτινοθεραπεία χορηγείται σε ασθενείς με επισκληρίδιο νόσο ή συμπίεση του νωτιαίου μυελού. Τα συμπιεστικά κατάγματα των σπονδύλων αντιμετωπίζονται με σπονδυλοπλαστική ή κυφοπλαστική με μπαλονάκι. Η ορθοπεδική αντιμετώπιση ενδείκνυται σε ασθενείς με κατάγματα ή μεγάλες λυτικές βλάβες στα οστά μεταφοράς βάρους (16).

          4. Αναιμία

          Η αναιμία αποτελεί συχνή επιπλοκή, αφού στη διάγνωση το 35% των ασθενών εμφανίζουν αιμοσφαιρίνη Hb ≤ 9 g/dL (10). Επηρεάζει την ποιότητα ζωής των ασθενών και αποτελεί δυσμενή προγνωστικό παράγοντα. Μεταξύ των παθογενετικών μηχανισμών αναφέρονται η κατάληψη του μυελού από πλασματοκύτταρα, η ανεπάρκεια της ερυθροποιητίνης, η νεφρική ανεπάρκεια, η τοξικότητα της χημειοθεραπείας και η ένδεια βιταμίνης Β12 και φυλλικού οξέος (17). Η θεραπεία της υποκείμενης νόσου βελτιώνει συνήθως άμεσα την αναιμία. Επιπλέον, η ορθολογική χρήση της ανασυνδυασμένης ερυθροποιητίνης (rHuEPO) συντελεί στην αύξηση της Hb, μειώνει τις μεταγγίσεις συμπυκνωμένων ερυθρών και βελτιώνει την ποιότητα ζωής. Η τιμή της Hb –στόχου προσδιορίζεται στα 10-12 g/dL. Η θεραπεία διακόπτεται σε περίπτωση μη ανταπόκρισης σε διάστημα 8 εβδομάδων. Σε απόλυτη ή λειτουργική σιδηροπενία προτιμάται η συμπληρωματική χορήγηση 100-300 mg σακχαρικού σιδήρου σε εβδομαδιαία ενδοφλέβια έγχυση (18,19).

          5. Αιμοστατικές διαταραχές

          Η επίπτωση των θρομβοεμβολικών επεισοδίων στο ΠΜ υπολογίζεται σε 10% (20). Ο υποκείμενος μηχανισμός δεν είναι απολύτως σαφής και πιθανοί παθογενετικοί παράγοντες είναι: η υπεργλοιότητα, η επίκτητη ανεπάρκεια πρωτεΐνης C, το αντιπηκτικό του λύκου, η αύξηση του παράγοντα VIII και η παθολογική συσσώρευση αιμοπεταλίων (21). Οι ανοσοτροποιητικοί παράγοντες, θαλιδομίδη και λεναλιδομίδη, που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του μυελώματος σχετίζονται με θρομβοεμβολικές επιπλοκές. Η αντιπηκτική προφύλαξη περιλαμβάνει ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH) ή εναλλακτικά χαμηλή δόση ασπιρίνης (100 mg ημερησίως). Πρόσθετα μέτρα μείωσης του θρομβοεμβολικού κινδύνου είναι η αποφυγή παρατεταμένης ακινησίας, τοποθέτησης κεντρικών φλεβικών καθετήρων και συγχορήγησης δοξορομπουκίνης ή υψηλών δόσεων δεξαμεθαζόνης (22).

          Η αιμορραγική διάθεση των ασθενών με μυέλωμα μπορεί να προκαλέσει απώλεια αίματος από τα ούλα, το ανώτερο αναπνευστικό και το γαστρεντερικό σύστημα.. Στην παθογένεια εμπλέκονται παράγοντες, όπως η υπεργλοιότητα, η περιαγγειακή εναπόθεση αμυλοειδούς, η παρουσία επίκτητων αναστολέων των παραγόντων VIII και Χ, η παρεμβολή της παραπρωτεΐνης στο σχηματισμό ινώδους και στη συσσώρευση των αιμοπεταλίων (21).

          6. Νευρολογικές επιπλοκές

          Οι νευρολογικές επιπλοκές προκαλούν σοβαρή αναπηρία, επηρεάζοντας δυσμενώς την ποιότητα ζωής των ασθενών. Αιτίες νευροπάθειας στο ΠΜ είναι (1,2):

          • Συμπίεση νωτιαίου μυελού
          • Συμπίεση νευρικών ριζών
          • Ενδοκρανιακό πλασμοκύττωμα
          • Λεπτομηνιγγική συμμετοχή
          • Περιφερική νευροπάθεια σχετιζόμενη με την παραπρωτεΐνη (ειδικά IgM)
          • Εναπόθεση αμυλοειδούς ή ελαφρών αλύσεων
          • Φάρμακα (βινκριστίνη, θαλιδομίδη, botrezimib)
          • Ένδεια βιταμίνης Β12

          Η συμπίεση του νωτιαίου μυελού επιπλέκει το 10-20% των ασθενών και συνήθως, οφείλεται στην παρουσία πλασμοκυττώματος (23). Αποτελεί επείγον πρόβλημα που χρήζει άμεσης διάγνωσης και θεραπείας. Η κλινική υποψία εγείρεται σε περιπτώσεις άλγους στη ράχη ή παραπάρεσης. Αντιμετωπίζεται με επείγουσα ακτινοβολία της πάσχουσας περιοχής σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη (δόση εφόδου:100mg και ακολούθως 25 mg ημερησίως ανά 6 ώρες) (24). Η χειρουργική αποσυμπίεση ενδείκνυται σε περιπτώσεις συμπιεστικού κατάγματος και σπονδυλικής αστάθειας. Επιπλέον, είναι κατάλληλη σε ασθενείς με ριζιτικό πόνο χωρίς στοιχεία συμπίεσης του νωτιαίου μυελού.

          Η περιφερική νευροπάθεια είναι συχνότερη σε ασθενείς με IgM πλασματοκυτταρική δυσκρασία και αποδίδεται στην παρουσία αντισωμάτων έναντι της μυελίνης (anti-MAG). Συνήθεις εκδηλώσεις είναι οι αισθητικές διαταραχές, ο τρόμος χειρών και το αταξικό βάδισμα. Σε ασθενείς με σοβαρή αναπηρία χρησιμοποιείται η πλασμαφαίρεση και η χορήγηση συστηματικής χημειοθεραπείας (rituximab, φλουνταραμπίνη, χλωραμβουκίλη) (25).

          Η πρόληψη της περιφερικής νευροπάθειας που σχετίζεται με φάρμακα (θαλιδομίδη, bortezomib) είναι δύσκολη υπόθεση. Η θαλιδομίδη προκαλεί συχνά μόνιμη νευροπάθεια grade 1-2, αντιθέτως το bortezomib προκαλεί νευροπάθεια grade 3-4, που αποκαθίσταται με το χρόνο. Αναλόγως της βαρύτητας αποφασίζεται η μείωση της δόσης ή διακοπή της αγωγής (26).

          Στην αμυλοείδωση προσβάλλεται συνήθως το αυτόνομο νευρικό σύστημα και η αντιμετώπιση είναι αυτή της υποκείμενης νόσου. Η λεπτομηνιγγική συμμετοχή επιπλέκει περίπου το 1% των ασθενών και χαρακτηρίζεται από την ανεύρεση πλασματοκυττάρων στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Η θεραπεία περιλαμβάνει τη συστηματική χημειοθεραπεία, τις ενδορραχιαίες εγχύσεις μεθοτρεξάτης, υδροκορτιζόνης, αρασυτίνης καθώς και την ακτινοβολία κρανίου ή κρανίου-άξονα, με πτωχά αποτελέσματα (27).

          Η ανακουφιστική αγωγή της νευροπάθειας περιλαμβάνει αντικαταθλιπτικά (αμινοτρυπτιλίνη), αντιεπιληπτικά (καρβαμαζεπίνη, gabapentin) και οπιοειδή αναλγητικά (1).

          7. Λοιμώξεις

          Οι λοιμώξεις αποτελούν συχνή αιτία θανάτου στο ΠΜ, ιδιαιτέρως στα προχωρημένα στάδια. Το ΠΜ επιπλέκεται με ανεπάρκεια της κυτταρικής και χυμικής ανοσίας. Τα συνήθη αίτια προσβολής του ανοσοποιητικού συστήματος είναι (2):

          • Μειωμένη σύνθεση ανοσοσφαιρινών
          • Διαταραχή της σχέσης των CD4/CD8 λεμφοκυττάρων
          • Μειωμένη οψωνοποίηση
          • Μείωση της μεταφοράς και προσκόλλησης των λευκοκυττάρων στο σημείο της βλάβης
          • Ουδετεροπενία (μυελική ανεπάρκεια, χημειοθεραπεία)
          • Υψηλές δόσεις δεαξαμεθαζόνης
          • Νεφρική ανεπάρκεια

          Ο κίνδυνος λοιμώξεων είναι μεγαλύτερος στην έναρξη της χημειοθεραπείας, κατά τη χορήγηση υψηλών δόσεων δεξαμεθαζόνης, σε ανθεκτική ή σε καθ’ υποτροπή νόσο (2,28). Στη διάγνωση ή στην έναρξη της θεραπείας, οι περισσότερες λοιμώξεις προκαλούνται από το Streptococcus pneumoniae. Σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια ή με προχωρημένο στάδιο νόσου, οι λοιμώξεις προκαλούνται από το Staphylococcus aureus και από gram-αρνητικούς βακίλλους. Η βακτηριαιμία είναι πιθανή στο ΠΜ, ακόμη και επί απουσίας ουδετεροπενίας (29). Η αντιμετώπιση των λοιμωδών επιπλοκών περιλαμβάνει την άμεση χορήγηση αντιβιοτικών έναντι μικροοργανισμών με κάψα και gram-αρνητικών μικροβίων.

          Η χορήγηση αντιμικροβιακής προφύλαξης εξαρτάται από την ένταση της χημειοθεραπείας, τη νεφρική λειτουργία και το ιστορικό λοιμώξεων του ασθενούς (30,31,32). Σε ασθενείς υψηλού κινδύνου χορηγείται ως προφύλαξη φλουοροκινολόνη, μακρολίδη, κο-τριμοξαζόλη. Η συστηματική αντιμυκητιασική προφύλαξη δεν ενδείκνυται, παρά τον αυξημένο κίνδυνο, λόγω των χορηγούμενων υψηλών δόσεων δεξαμεθαζόνης. Η προφυλακτική χρήση ασικλοβίρης ή βαλασικλοβίρης, σε ασθενείς που λαμβάνουν bortezomib, έχει περιορίσει τη συχνότητα ενεργοποίησης του ιού του έρπητα ζωστήρα (VZV) (33). Τα εμβόλια του πνευμονιοκόκκου και του αιμόφιλου της influenza δύναται να χρησιμοποιηθούν στους ασθενείς με ΠΜ, σε αντίθεση με το εμβόλιο του έρπητα ζωστήρα, εξαιτίας της προέλευσής του από ζώντες ιούς (34).

          8. Συμπέρασμα

          Οι επιπλοκές του μυελώματος προσβάλλουν διαφορετικά όργανα και λειτουργίες και περιορίζουν την κατάσταση ικανότητας των ασθενών και την αποτελεσματικότητα των νεότερων θεραπειών. Η άμεση διάγνωση είναι σημαντική και στηρίζεται στην κλινική εικόνα, τα εργαστηριακά ευρήματα και στις απεικονιστικές τεχνικές. Η έγκαιρη αντιμετώπιση με μια ποικιλία θεραπευτικών επιλογών μπορεί να μειώσει τη σοβαρότητα των βλαβών ή να αποκαταστήσει τη φυσιολογική λειτουργία του πάσχοντος οργάνου, βελτιώνοντας έτσι την ποιότητα ζωής και η συνολική επιβίωση των ασθενών.




Βιβλιογραφία
1. Hartley-Brown M, Sullivan D, Baz R. State-of-the Art Management of Complications of Myeloma and Its Treatment. Adv in Hematol article ID: 343089, 2010
2. Blade´ J, Rosinol L. Complications of Multiple Myeloma. Hematol oncol Clin N Am 21: 1231-1246, 2007
3. Basic-Jukic N, Kes P, Labar B. Myeloma kidney: pathogenesis and treatment. Acta Med Croat 55: 169-175, 2001
4. Leung N, Gertz MA, Zeldenrust SR, et al. Improvement of cast nephropathy with plasma axchange depends on the diagnosis and on reduction of serum free light chains. Kidn Intern 73:1282-1288, 2008
5. Randall RE, Williamson WC, Mullinax F, et al. Manifestations of systemic light chain deposition. Am J Med 60: 293–299, 1976
6. Hill PG, Forsyth JM, Rai B, Mayne S. Serum free light chains: an alternative to the urine Bence Jones proteins screening test for monoclonal gammopathies. Clin Chem 52: 1743-1748, 2006
7. Blade´ J, Lust JA, Kyle RA. Immunoglobulin D multiple myeloma: presenting features, response to therapy, and survival in a series of 83 patients. J Clin Oncol 12: 2398–2404, 1994
8. Gertz MA, Lacy MQ, Dispenzieri A, Hayman SR, Kumar S. Transplantation for amyloidosis. Curr Op in Oncol 19:136-141, 2007
9. Blade´ J, Fernandez-Lama P, Bosch F, et al. Renal failure in multiple myeloma. Presenting features and predictors of outcome in a series of 94 patients. Arch Intern Med 158: 1889–1893, 1998
10. Kyle RA, Gertz MA, Witzig TE, et al. Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma. Mayo Clin Proc 78: 21–33, 2003
11. Lust JA, Donovan KA. The role of interleukin-1 beta in the pathogenesis of multiple myeloma. Hematol Oncol Clin North Am 13: 1117–1125, 1999
12. Vega M. Inhibition of NF-Kb cell signaling and induction of the metastasis suppressor and immune surveillance cancer gene RKIP expression in B-NHL by the novel humanized BM-Ca anti-CD20 monoclonal antibody: implication in chemotherapy and immune-sensitization. Blood 112: 2613-2621, 2008
13. D’Sa S, Abildgaard N, Tighe J, et al. Guidelines for the use of imaging in the management of myeloma. Br Jour of Haem 137: 49-63, 2007
14. Hughes DE, Wright KR, Uy HL, et al. Biphosphonates promote apoptosis in murine osteoclasts in vitro and in vivo. Journ of Bone and Min Res 10: 1478-1487, 1995
15. Kyle RA, Yee GC, Somerfield MR, eta al. ASCO 2007 Clinical Practice Guodelines Update on the role of Bisphosphonates in Multiple Myeloma. Journ of Clin Onc 25: 2464-2472, 2007
16. Karwicki L, Kmieciak M, Kopka M. Surgical treatment of metastatic tumors to long bones in the material of the unit. Ort Traum Peh 5: 358-363, 2003
17. Berguin Y, Yerna M, Loo M, et al. Erythropoiesis in multiple myeloma: defective red cell production due to inappropriate erythropoietin production. Br J Haematol 82: 648–653, 1992
18. Rizzo JD, Lichtin AE, Woolf SH, et al. Use of epoietin in patients with cancer: evidence-based clinical pactice guidelines of the American Society of Clinical Oncology and the American Society of Hematology. Blood 100: 2303–2320, 2002
19. Rizzo JD, Lichtin AE, Woolf SH, et al. Use of epoietin in patients with cancer: evidence-based clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology and the American Society of Hematology. J Clin Oncol 2: 40–83, 2002
20. Srkalovic G, Cameron MG, Rybicki SR, et al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance and multiple myaloma are associated with an increase incidence of venothromboembolic disease. Cancer 101: 558-566, 2004
21. Hoffbrand A, Catovsky D, Tuddenham E. Postgraduate Haematology. 5th ed. Blackwell Publishing; 2005
22. Palumbo A. The role of VTE prophylaxis in myeloma. 6th European Congress on Hematologic Malignancies 2010
23. Henson RA, Urich H. Cancer and nervous system. The neurological manifestations of systemic malignant
disease. Oxford: Blackwell Scientific Publications; 1982
24. Posner JB. Back pain and epidural spinal cord compression. Med Clin North Am 71: 185–205, 1987
25. Gawler J. Neurological manifestations of myeloma and their management. In: Malpas JS, Bergsagel DE, Kyle RA, et al, editors. Myeloma: biology and management. Saunders Elsevier. 2004: 269–293
26. Mileshkin L, Stark R, Day B, et al. Development of neuropathy in patients with myeloma treated with thalidomide: patterns of occurrence and the role of electrophysiologic monitoring. Jour of Clin Onc 24: 4507-4514, 2006
27. Fassas A,Ward S, Muwalla F, et al. Myeloma of the central nervous system: strong association with unfavorable chromosomal abnormalities and other high-risk disease features.Leuk Lymphoma 45: 291–300, 2004
28. Rajkumar SV, Jakobus S, Callendar N, et al. Phase III trial of lenalidomide plus high-dose dexamethasone versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone in newly diagnosed multiple myeloma (E4A03): a trial coordinated by the Eastern Cooperative Omcology Group. Jour of Clin Onc 25: abst LBA8025, 2007
29. Kelleher P, Chapel H. Infections: principle of prevention and therapy. In: Metha J, Singhal S, editors. Myeloma. Martin Dunitz. 223–239, 2002
30. Oken MM, Pomeroy C, Weisdorf D, Bennett JM. Prophylactic antibiotics for the prevention of early infection in multiple myeloma. Am Jour of Med 100: 624- 628, 1996
31. Major P, Lortholary A, Hon J, et al. Zoledronic acid is superior to pamidronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy: a pooled analysis of two randomized, controlled clinical trials. Jour of Clin Onc 19: 558-567, 2001
32. Migliorati CA, Casiglia J, Epstein J, et al. Managing the care of patients with bisphosphonate-associated osteonecrisis: an Ameriacan Academy of Oral Medicine Position paper. Jour of the Am Den Ass 136: 1658-1668, 2005
33. San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK, et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. The New Engl Jour of Med 359: 906-917, 2008
34. Robertson JD, Nagesh K, Jowitt SN, et al. Immunogenicity of vaccination against influenza, Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenza type B in patients with multiple myeloma. Br Jour of Canc 82: 1261-1265, 2000

               

 

 

           

 

 
       
   
Copyright © 2011 HelMedica • Πνευματικά δικαιώματα κατοχυρωμένα.
   
    Σχεδιασμός ιστοσελίδας και περιοδικού - Επιμέλεια κειμένων και υλικού: Τσίντου Μαγδαληνή.